O envelhecimento é reversível, ao menos em células humanas e em ratos
Mudanças que ocorrem nos genes graças ao envelhecimento podem ser revertidas, mostra novo estudo
Cortesia de Juan Carlos, Izpisua Belmonte Lab: The Salk Insitute
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| A imagem mostra a descoberta dos pesquisadores de que a reprogramação celular parcial aumentou a regeneração muscular em ratos de meia idade. Na esquerda, vemos que a reparação muscular está prejudicada nos ratos de meia idade; na direita, a regeneração muscular está melhorada nos ratosa de meia idade submetidos à reprogramação. |
Uma nova pesquisa sugere que é possível retardar ou mesmo reverter o envelhecimento, pelo menos em ratos, utilizando uma técnica que desfaz mudanças nas atividades dos genes — mudanças causadas por décadas de vida em humanos.
Ao ajustar genes que transformam células adultas novamente em células semelhantes às embrionárias, pesquisadores do Instituto Salk de Estudos Biológicos reverteram o envelhecimento de células humanas e de ratos in vitro, estenderam a vida de ratos com envelhecimento acelerado e promoveram a recuperação bem-sucedida de uma ferida num rato de meia idade, de acordo com o estudo publicado na revista científica Cell.
O estudo vai no mesmo sentido do argumento científico que diz que o envelhecimento é um processo de mudanças epigenéticas, alterações que tornam os genes mais ou menos ativos. Ao longo da vida, os reguladores da atividade celular são adicionados ou removidos dos genes. Em humanos, essas mudanças podem ser causadas pelo tabagismo, poluição ou outros fatores ambientais — que marcam a atividade dos genes para cima ou para baixo. À medida que essas mudanças se acumulam, nossos músculos se enfraquecem, nossas mentes se tornam mais lentas e nós nos tornamos mais vulneráveis a doenças.
O novo estudo sugere a possibilidade de reverter pelo menos algumas dessas mudanças, um processo que os pesquisadores acreditam que poderão, eventualmente, fazer funcionar em humanos. “O envelhecimento é algo plástico, que podemos manipular,” diz Juan Carlos Izpisua Belmonte, o autor sênior do estudo e especialista em expressão gênica do Instituto Salk. No estudo, Belmonte e seus colegas rejuvenesceram as células ligando, por um curto período de tempo, quatro genes que possuem a capacidade de converter células adultas em células em estado embrionário.
Em ratos vivos, eles ativaram os quatro genes conhecidos como “fatores de Yamanaka” (em homenagem ao pesquisador Shinya Yamanaka, o ganhador do prêmio Nobel que descobriu seu potencial combinado em 2006). Essa abordagem rejuvenesceu músculos danificados e o pâncreas de um rato de meia idade, além de ter estendido em 30% a vida útil de um rato com uma mutação genética responsável pela síndrome de Hutchinson–Gilford, ou progéria, doença que causa envelhecimento acelerado em crianças.
Como os fatores de Yamanaka revertem as mudanças ocorridas nos reguladores gênicos, alguns cientistas enxergam o estudo como maiores evidências de que o envelhecimento é impulsionado por mudanças epigenéticas. “Eu acho mesmo que a reprogramação epigenética é o melhor maneiro de reverter o envelhecimento,” afirma David Sinclair, geneticista da Universidade de Harvard e pesquisador anti-envelhecimento que não esteve envolvido neste estudo, mas que desenvolve um trabalho semelhante. “Meu laboratório possui muitas evidências de que o principal motor do que chamamos de marcas do envelhecimento é a mudança epigenética.” Sinclair diz que seu laboratório está preparando um estudo que explicará o que causa tais mudanças à medida que envelhecemos.
O estudo do Salk foi conduzido em ratos de meia idade. Mas, na teoria, a reprogramação epigenética deveria funcionar em ratos e pessoas de qualquer idade, diz o primeiro autor do estudo, Alejandro Ocampo, adicionando que mesmo células de humanos centenários poderiam ser, eventualmente, rejuvenescidas. Ele e Belmonte dizem pensar que podem aperfeiçoar a eficácia dos resultados da técnica com mais pesquisa — e que podem desfazer as mudanças epigenéticas responsáveis pelo envelhecimento utilizando químicos mais fáceis de manusear no lugar dos fatores de Yamanaka, esperançosamente seguindo um caminho que permita a possibilidade de tratamento para pessoas.
Matt Kaeberlein, biólogo molecular da Universidade de Washington que estuda envelhecimento mas não fez parte do estudo, diz que outros pesquisadores descobriram que os fatores de Yamanaka podem rejuvenescer células — então, sob alguns parâmetros, o estudo não é surpreendente. Mas Kaeberlein diz que ninguém mais havia antes mostrado que os fatores podem tratar doenças relacionadas aos envelhecimento em um animal ao fazer as estas mudanças. “Esse é o fator ‘uau’ do estudo”, ele explica.
Kaeberlein diz que o estudo sugere ser possível não apenas retardar o envelhecimento, mas revertê-lo. “Essa é a parte realmente excitante — isso significa que, mesmo nos idosos, pode ser possível restaurar a função juvenil,” ele afirma. Além disso, é mais fácil imaginar um tratamento que mude o epigenoma do que considerar entrar em cada célula e mudar seus genes. Ele também afirma que os resultados do novo estudo são muito semelhantes aos que foram observados quando células senescentes— que perderam sua função devido ao envelhecimento — foram removidas do organismo. Não é claro ainda, ele diz, se “esse é outro meio de impedir ou talvez reprogramar células senescentes.”
Manuel Serrano, especialista em senescência do Centro Nacional de Pesquisa sobre Câncer em Madri, não esteve ligado ao estudo, mas diz estar impressionado com a pesquisa e seus resultados. “Eu concordo fortemente com as conclusões. O trabalho indica que a mudança epigenética é, em partes, responsável pelo envelhecimento, e a reprogramação pode corrigir esses erros epigenéticos,” ele escreveu por e-mail. “Essa será a base para desenvolvimentos futuros animadores.”
O estudo também mostrou como a linha entre o benefício e o malefício é fina. Quando os pesquisadores trataram os ratos continuamente, alguns desenvolveram tumores e morreram em menos de uma semana. Quando os cientistas cortaram o tratamento e o administraram em apenas dois dos sete dias da semana, no entanto, os ratos obtiveram benefícios significativos. Sinclair afirma que isso deve ser levado como um aviso de precaução para qualquer um que esteja tentando aumentar a vida humana útil. “Todos nós estamos brincando com fogo,” ele diz, adicionando que essa linha fina fará com que a aprovação de uma droga relacionada pelas agências reguladoras se torne uma tarefa desafiadora. “Gastaremos os próximos dez anos tentando resolver a seguinte questão: como reprogramar células para serem jovens de novo sem que elas se tornam tumores.”
Tanto Sinclair quanto Kaeberlein desejavam que o laboratório de Belmonte tivesse mostrado que um rato normal poderia viver mais tempo após a modificação dos genes — no lugar de ter mostrado apenas a reversão em doenças relacionadas ao envelhecimento.
Belmonte, assim como outros pesquisadores anti-envelhecimento, diz que seu objetivo inicial é aumentar a “extensão da saúde” —o número de anos que uma pessoa permanece saudável. Estender a vida útil, ou seja, número de anos que uma pessoa permanece viva, provavelmente levará mais tempo. As principais causas de morte, como doenças cardíacas, câncer e doença de Alzheimer, são doenças ligadas ao envelhecimento que se tornam cada vez mais comuns depois da meia idade. “Não se trata apenas se quantos anos podemos viver, mas quão bem podemos viver o resto de nossas vidas,” Ocampo explica.
Belmonte diz que sua equipe está tentando determinar se o envelhecimento é um processo que acontece simultaneamente no corpo todo. Ou, como ele coloca, “existem tecidos que regulam o envelhecimento — e, quando eles ficam ruins, o organismo todo fica ruim?” Ele afirma que, atualmente, acredita-se que a região do cérebro chamada hipotálamo — conhecido como o assento de controle dos hormônios, temperatura corporal, humor, fome e ritmos circadianos — também pode atuar como reguladora da idade.
Outras abordagens que, segundo descobertas, possuem benefícios anti-envelhecimento em animais incluem restrição calórica, a droga Sirolimus e uma técnica na qual ratos velhos e jovens são unidos pela pele, para que o sangue do animal jovem circule no animal velho. O fato dessas estratégias diversas parecerem funcionar sugere que talvez exista mais de uma maneira de envelhecer, e que múltiplas terapias complementares poderão ser necessárias para estender a longevidade significativamente, afirma Kaeberlein.
Alguns componentes, como o resveratrol, substância encontrada no vinho tinto que parece ter propriedades anti-envelhecimento em altas concentrações, aparentemente retardam a mudança epigenética e protegem contra danos causados pela deterioração epigenética, afirma Sinclair. Essas abordagens podem reverter alguns aspectos do envelhecimento, como a degeneração dos músculos — mas o envelhecimento retorna quando o tratamento é interrompido. Com uma abordagem como a de Belmonte estabelece no novo estudo, teoricamente “você poderia receber o tratamento e voltar cerca de 10 ou 20 anos depois,” ele diz. Se o envelhecimento voltar, você simplesmente se submete ao tratamento de novo.
“Esse trabalho é o primeiro vislumbre da possibilidade de que poderemos viver por séculos,” afirma Sinclair, adicionando que ele o faria alegremente, se pudesse: “Quarenta e sete anos passaram rápidos demais.”
Ao ajustar genes que transformam células adultas novamente em células semelhantes às embrionárias, pesquisadores do Instituto Salk de Estudos Biológicos reverteram o envelhecimento de células humanas e de ratos in vitro, estenderam a vida de ratos com envelhecimento acelerado e promoveram a recuperação bem-sucedida de uma ferida num rato de meia idade, de acordo com o estudo publicado na revista científica Cell.
O estudo vai no mesmo sentido do argumento científico que diz que o envelhecimento é um processo de mudanças epigenéticas, alterações que tornam os genes mais ou menos ativos. Ao longo da vida, os reguladores da atividade celular são adicionados ou removidos dos genes. Em humanos, essas mudanças podem ser causadas pelo tabagismo, poluição ou outros fatores ambientais — que marcam a atividade dos genes para cima ou para baixo. À medida que essas mudanças se acumulam, nossos músculos se enfraquecem, nossas mentes se tornam mais lentas e nós nos tornamos mais vulneráveis a doenças.
O novo estudo sugere a possibilidade de reverter pelo menos algumas dessas mudanças, um processo que os pesquisadores acreditam que poderão, eventualmente, fazer funcionar em humanos. “O envelhecimento é algo plástico, que podemos manipular,” diz Juan Carlos Izpisua Belmonte, o autor sênior do estudo e especialista em expressão gênica do Instituto Salk. No estudo, Belmonte e seus colegas rejuvenesceram as células ligando, por um curto período de tempo, quatro genes que possuem a capacidade de converter células adultas em células em estado embrionário.
Em ratos vivos, eles ativaram os quatro genes conhecidos como “fatores de Yamanaka” (em homenagem ao pesquisador Shinya Yamanaka, o ganhador do prêmio Nobel que descobriu seu potencial combinado em 2006). Essa abordagem rejuvenesceu músculos danificados e o pâncreas de um rato de meia idade, além de ter estendido em 30% a vida útil de um rato com uma mutação genética responsável pela síndrome de Hutchinson–Gilford, ou progéria, doença que causa envelhecimento acelerado em crianças.
Como os fatores de Yamanaka revertem as mudanças ocorridas nos reguladores gênicos, alguns cientistas enxergam o estudo como maiores evidências de que o envelhecimento é impulsionado por mudanças epigenéticas. “Eu acho mesmo que a reprogramação epigenética é o melhor maneiro de reverter o envelhecimento,” afirma David Sinclair, geneticista da Universidade de Harvard e pesquisador anti-envelhecimento que não esteve envolvido neste estudo, mas que desenvolve um trabalho semelhante. “Meu laboratório possui muitas evidências de que o principal motor do que chamamos de marcas do envelhecimento é a mudança epigenética.” Sinclair diz que seu laboratório está preparando um estudo que explicará o que causa tais mudanças à medida que envelhecemos.
O estudo do Salk foi conduzido em ratos de meia idade. Mas, na teoria, a reprogramação epigenética deveria funcionar em ratos e pessoas de qualquer idade, diz o primeiro autor do estudo, Alejandro Ocampo, adicionando que mesmo células de humanos centenários poderiam ser, eventualmente, rejuvenescidas. Ele e Belmonte dizem pensar que podem aperfeiçoar a eficácia dos resultados da técnica com mais pesquisa — e que podem desfazer as mudanças epigenéticas responsáveis pelo envelhecimento utilizando químicos mais fáceis de manusear no lugar dos fatores de Yamanaka, esperançosamente seguindo um caminho que permita a possibilidade de tratamento para pessoas.
Matt Kaeberlein, biólogo molecular da Universidade de Washington que estuda envelhecimento mas não fez parte do estudo, diz que outros pesquisadores descobriram que os fatores de Yamanaka podem rejuvenescer células — então, sob alguns parâmetros, o estudo não é surpreendente. Mas Kaeberlein diz que ninguém mais havia antes mostrado que os fatores podem tratar doenças relacionadas aos envelhecimento em um animal ao fazer as estas mudanças. “Esse é o fator ‘uau’ do estudo”, ele explica.
Kaeberlein diz que o estudo sugere ser possível não apenas retardar o envelhecimento, mas revertê-lo. “Essa é a parte realmente excitante — isso significa que, mesmo nos idosos, pode ser possível restaurar a função juvenil,” ele afirma. Além disso, é mais fácil imaginar um tratamento que mude o epigenoma do que considerar entrar em cada célula e mudar seus genes. Ele também afirma que os resultados do novo estudo são muito semelhantes aos que foram observados quando células senescentes— que perderam sua função devido ao envelhecimento — foram removidas do organismo. Não é claro ainda, ele diz, se “esse é outro meio de impedir ou talvez reprogramar células senescentes.”
Manuel Serrano, especialista em senescência do Centro Nacional de Pesquisa sobre Câncer em Madri, não esteve ligado ao estudo, mas diz estar impressionado com a pesquisa e seus resultados. “Eu concordo fortemente com as conclusões. O trabalho indica que a mudança epigenética é, em partes, responsável pelo envelhecimento, e a reprogramação pode corrigir esses erros epigenéticos,” ele escreveu por e-mail. “Essa será a base para desenvolvimentos futuros animadores.”
O estudo também mostrou como a linha entre o benefício e o malefício é fina. Quando os pesquisadores trataram os ratos continuamente, alguns desenvolveram tumores e morreram em menos de uma semana. Quando os cientistas cortaram o tratamento e o administraram em apenas dois dos sete dias da semana, no entanto, os ratos obtiveram benefícios significativos. Sinclair afirma que isso deve ser levado como um aviso de precaução para qualquer um que esteja tentando aumentar a vida humana útil. “Todos nós estamos brincando com fogo,” ele diz, adicionando que essa linha fina fará com que a aprovação de uma droga relacionada pelas agências reguladoras se torne uma tarefa desafiadora. “Gastaremos os próximos dez anos tentando resolver a seguinte questão: como reprogramar células para serem jovens de novo sem que elas se tornam tumores.”
Tanto Sinclair quanto Kaeberlein desejavam que o laboratório de Belmonte tivesse mostrado que um rato normal poderia viver mais tempo após a modificação dos genes — no lugar de ter mostrado apenas a reversão em doenças relacionadas ao envelhecimento.
Belmonte, assim como outros pesquisadores anti-envelhecimento, diz que seu objetivo inicial é aumentar a “extensão da saúde” —o número de anos que uma pessoa permanece saudável. Estender a vida útil, ou seja, número de anos que uma pessoa permanece viva, provavelmente levará mais tempo. As principais causas de morte, como doenças cardíacas, câncer e doença de Alzheimer, são doenças ligadas ao envelhecimento que se tornam cada vez mais comuns depois da meia idade. “Não se trata apenas se quantos anos podemos viver, mas quão bem podemos viver o resto de nossas vidas,” Ocampo explica.
Belmonte diz que sua equipe está tentando determinar se o envelhecimento é um processo que acontece simultaneamente no corpo todo. Ou, como ele coloca, “existem tecidos que regulam o envelhecimento — e, quando eles ficam ruins, o organismo todo fica ruim?” Ele afirma que, atualmente, acredita-se que a região do cérebro chamada hipotálamo — conhecido como o assento de controle dos hormônios, temperatura corporal, humor, fome e ritmos circadianos — também pode atuar como reguladora da idade.
Outras abordagens que, segundo descobertas, possuem benefícios anti-envelhecimento em animais incluem restrição calórica, a droga Sirolimus e uma técnica na qual ratos velhos e jovens são unidos pela pele, para que o sangue do animal jovem circule no animal velho. O fato dessas estratégias diversas parecerem funcionar sugere que talvez exista mais de uma maneira de envelhecer, e que múltiplas terapias complementares poderão ser necessárias para estender a longevidade significativamente, afirma Kaeberlein.
Alguns componentes, como o resveratrol, substância encontrada no vinho tinto que parece ter propriedades anti-envelhecimento em altas concentrações, aparentemente retardam a mudança epigenética e protegem contra danos causados pela deterioração epigenética, afirma Sinclair. Essas abordagens podem reverter alguns aspectos do envelhecimento, como a degeneração dos músculos — mas o envelhecimento retorna quando o tratamento é interrompido. Com uma abordagem como a de Belmonte estabelece no novo estudo, teoricamente “você poderia receber o tratamento e voltar cerca de 10 ou 20 anos depois,” ele diz. Se o envelhecimento voltar, você simplesmente se submete ao tratamento de novo.
“Esse trabalho é o primeiro vislumbre da possibilidade de que poderemos viver por séculos,” afirma Sinclair, adicionando que ele o faria alegremente, se pudesse: “Quarenta e sete anos passaram rápidos demais.”
Karen Weintraub
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